BUDESONIDE CRISTERS 0,5 mg/2 ml (budésonide), suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose

PZN FR4949971
EAN 3400949499717
Производитель Cristers
Форма Контейнеры
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Рецепт да
32.35 €

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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUDESONIDE CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonide…………....................................................................................................................0,50 mg

Pour un récipient unidose de 2 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour inhalation par nébuliseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement continu anti-inflammatoire de l´asthme persistant sévère* de l´enfant.

* l´asthme persistant sévère se définit par l´existence de symptômes permanents, de crises fréquentes, de symptômes d´asthme nocturne fréquents, une activité physique limitée par les symptômes d´asthme, un DEP ou un VEMS inférieur à 60 % des valeurs prédites, une variabilité du DEP* supérieure à 30 %. La variabilité du DEP s´évalue sur la journée (DEP du soir - DEP du matin) / 1/2 (DEP du soir + DEP du matin) ou sur une semaine.

La variabilité du DEP s´évalue :

- sur la journée (DEP du soir - DEP du matin) / 1/2 (DEP du soir + DEP du matin) ;

- ou sur une semaine.

NB : l´administration de budésonide à l´aide d´un nébuliseur (appareil pour nébulisation) doit être réservé à l´enfant et en particulier au nourrisson en cas d´inaptitude à utiliser les autres modes d´administration tels que le Turbuhaler ou le flacon pressurisé avec chambre d´inhalation et masque adapté.

4.2. Posologie et mode d´administration

Posologie

La dose initiale sera déterminée selon la sévérité de la maladie avant traitement et sera ensuite ajustée en fonction des résultats individuels.

Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace.

Chez l´enfant, la posologie recommandée est de 0,5 mg à 2 mg par jour répartis en 2 séances d´aérosolthérapie par jour.

Après plusieurs jours (ou semaines) de ce traitement lorsque l´état clinique est amélioré, que les symptômes ont régressé et que l´asthme est contrôlé, la posologie minimale efficace devra être recherchée. Dans ce but, la dose quotidienne pourra être administrée en une séance d´aérosolthérapie par jour, si ce rythme d´administration favorise la compliance au traitement.

En cas de déstabilisation de l´asthme, la dose et le nombre de prises devront être réaugmentés.

La suspension contenue dans l´unidose étant stérile, toute suspension inutilisée restant dans l´unidose doit être jetée après utilisation.

Asthme

Une substitution ou une réduction de la dose des glucocorticoïdes oraux peut être envisagée avec Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose, tout en contrôlant l’asthme. Le patient doit être dans un état relativement stable avant le passage d’un traitement par corticoïdes oraux à un traitement par Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose. Une dose élevée de Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose est alors administrée en association avec les corticoïdes oraux, toujours à la même posologie pendant 10 jours environ. Ensuite, la posologie des corticoïdes oraux sera diminuée au fur et à mesure (par exemple, de 2,5 mg de prednisolone ou son équivalent chaque mois) pour atteindre la dose la plus faible possible. Dans de nombreux cas, il est possible de remplacer totalement les corticoïdes oraux par Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose. Pour des informations supplémentaires concernant l’arrêt d’un traitement oral par corticoïdes, voir rubrique 4.4.

Mode d’administration

Cette suspension de budésonide doit être administrée par voie inhalée à l´aide d´un appareil pour nébulisation (nébuliseur) à air comprimé (ou pneumatique). Les nébuliseurs ultrasoniques et à membrane vibrante (ou à tamis) ne doivent pas être utilisés car ils peuvent ne pas être adaptés pour une administration correcte de BUDESONIDE CRISTERS.

NE PAS INJECTER- NE PAS AVALER

La suspension de BUDESONIDE CRISTERS est prête à l´emploi.

Se conformer au mode d´emploi de l´appareil utilisé. Un volume de remplissage de 2 à 4 ml convient pour la plupart des nébuliseurs. Si nécessaire, compléter au volume recommandé avec du sérum physiologique stérile.

Le mélange obtenu est pulsé par un débit d´air ou d´oxygène (6 à 8 litres/minutes) pendant environ 10 à 15 minutes durant lesquelles le patient respire à son rythme habituel.

La technique d´utilisation par le patient doit être vérifiée régulièrement.

Après inhalation, la suspension inutilisée restant dans la cuve de l´appareil doit être jetée.

Se rincer la bouche après inhalation du produit afin de minimiser le risque de candidose oropharyngée, et se laver le visage avec de l’eau après l´utilisation d´un masque facial afin d’éviter une irritation de la peau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au budésonide ou à l´un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Prévenir le patient que ce médicament n´est pas destiné à juguler une crise d´asthme déclarée, mais est un traitement continu de fond de la maladie asthmatique devant être poursuivi régulièrement, quotidiennement et aux doses prescrites, et dont les effets sur les symptômes de l´asthme ne se feront sentir qu´au bout de quelques jours à quelques semaines.

Un risque d’altération de la fonction surrénalienne existe chez les patients nécessitant des doses élevées de corticoïdes en urgence ou un traitement à long terme par des corticoïdes inhalés à la dose recommandée maximale. Durant les phases de stress, ces patients peuvent développer les signes et symptômes d’une insuffisance surrénale. Ainsi une administration systémique additionnelle de corticoïdes doit être prise en considération lors de certaines opérations ou en situation de stress.

Influence sur la croissance

La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à long terme doit être surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé. Il conviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d´une corticothérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance. L´avis d´un spécialiste pneumopédiatre peut être requis.

Des effets systémiques peuvent apparaître lors de traitement au long cours avec des doses élevées de corticoïdes par voie inhalée. Le risque de retentissement systémique reste néanmoins moins important avec les corticoïdes inhalés qu’avec les corticoïdes oraux. Les effets systémiques possibles sont syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, insuffisance surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome et plus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l’enfant).

Il convient donc de toujours veiller à rechercher la posologie minimale efficace permettant de maintenir le contrôle de l’asthme.

L´administration conjointe de corticoïdes par voie inhalée chez les asthmatiques sous corticothérapie orale au long cours (patients corticodépendants) ne dispense pas des précautions nécessaires lors d´une réduction des doses de corticoïdes par voie orale. Celles-ci seront diminuées très progressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillance médicale attentive (à la recherche de l´apparition de signes d´insuffisance surrénale aiguë ou subaiguë) se prolongeant au-delà de l´arrêt de la corticothérapie par voie générale.

Une altération de la fonction hépatique affecte l’élimination des corticoïdes, amenant à un taux d’élimination plus faible et à une exposition systémique plus élevée. Il est important d’être informé des effets secondaires systémiques.

Une utilisation concomitante de kétoconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH, et d’autres inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée. Si cela n’est pas possible, la période entre ces traitements doit être aussi longue que possible (voir rubrique 4.5).

Une prudence particulière est de rigueur chez les patients souffrant de tuberculose pulmonaire latente ou active, d’infections mycosiques ou virales.

Une candidose orale peut survenir durant le traitement par des corticoïdes inhalés. Cette infection peut nécessiter un traitement antifongique approprié et chez certains patients, un arrêt du traitement peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.2).

Comme avec tout autre traitement par inhalation, il peut se produire un bronchospasme paradoxal caractérisé par un accroissement immédiat de la respiration sifflante après administration. Si cela arrive, le traitement avec budésonide doit être interrompu immédiatement, l’état du patient doit être évalué et un autre traitement doit être instauré.

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations à prendre en compte

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l´inhibiteur enzymatique, avec risque d´apparition d´un syndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.

Autres interactions :

+ Des concentrations plasmatiques élevées et une augmentation des effets des corticoïdes ont été observées chez les femmes recevant de façon concomitante des œstrogènes et des stéroïdes contraceptifs, mais aucun effet n´a été observé en cas de prise simultanée de budésonide avec des doses faibles de contraceptifs oraux combinés.

+ En raison d’une possible suppression de la fonction surrénale, un test de stimulation a l’ACTH en vue de diagnostiquer une insuffisance hypophysaire pourrait présenter des résultats faussés (valeurs faibles).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les résultats d’une vaste étude épidémiologique prospective ainsi que l’analyse des expériences post-marketing indiquent que l’administration de budésonide par voie inhalée durant la grossesse n’a aucun effet indésirable ni sur la santé du fœtus ni sur celle du nouveau-né.

Comme avec les autres médicaments, l’administration de budésonide pendant la grossesse nécessite une évaluation des bénéfices pour la mère et des risques pour le fœtus.

Allaitement

Les corticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques, aucun effet du budésonide n’est attendu chez l’enfant allaité. Budésonide peut être utilisé durant l’allaitement.

Un traitement d’entretien avec budésonide inhalé (200 ou 400 µg deux fois par jour) chez les femmes allaitantes asthmatiques a montré une exposition systémique négligeable au budésonide chez les nourrissons allaités.

Au cours d’une étude pharmacocinétique, la dose journalière quotidienne estimée chez le nourrisson représentait 0,3 % de la dose quotidienne maternelle dans les 2 groupes de traitement (200 ou 400 µg deux fois par jour). La concentration plasmatique moyenne chez les nourrissons était estimée à 1/600ème des concentrations plasmatiques observées chez la mère, supposant une biodisponibilité complète par voie orale chez le nourrisson. Les concentrations de budésonide mesurées dans les échantillons plasmatiques des nourrissons étaient toutes inférieures à la limite de quantification.

Sur la base des données relatives au budésonide inhalé et étant donné que le budésonide présente une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle des doses thérapeutiques après des administrations nasale, par inhalation, ou administration orale et rectale, il est attendu que l’exposition chez l’enfant allaité soit faible lors de l’utilisation de budésonide aux doses thérapeutiques.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Budésonide n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par système organe et par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) et très rares (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponible).

Infections et infestations

Fréquent : candidose oropharyngée.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d’hypersensibilité immédiates et retardées* incluant éruption cutanée, dermatite de contact, urticaire, œdème de Quincke et réaction anaphylactique.

Affections endocriniennes

Rare : signes et symptômes d’effets corticoïdes systémiques incluant une suppression surrénalienne et un retard de croissance**.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : cataracte, glaucome.

Affections psychiatriques

Rare : agitation, nervosité, dépression, modifications du comportement (principalement chez les enfants).

Fréquence indéterminée : hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, agressivité.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, irritation de la gorge.

Rare : bronchospasme, enrouement, dysphonie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : ecchymoses.

*voir « Description d’effets indésirables sélectionnés ; irritation de la peau du visage », ci-dessous.

**voir « Population pédiatrique », ci-dessous.

Description d’effets indésirables sélectionnés

En cas d´utilisation d’un nébuliseur avec masque facial, une réaction d’hypersensibilité se manifestant par une irritation de la peau du visage, est survenue dans certains cas. Pour prévenir toute irritation, laver la peau du visage à l’eau après l’utilisation du masque facial.

Il existe un risque accru de pneumonie chez les patients ayant une BPCO récemment diagnostiquée et débutant le traitement avec les corticoïdes inhalés. Néanmoins, une évaluation pondérée de 8 études cliniques groupées, incluant 4 643 patients atteints de BPCO traités par budésonide et 3 643 patients randomisés pour recevoir des traitements n’étant pas à base de CSI, n’a révélé aucun risque accru de pneumonie. De ces 8 études, les résultats issus des 7 premières études ont été publiés en tant que méta-analyse.

Population pédiatrique

En raison du risque de retard de croissance dans la population pédiatrique, surveiller la croissance de la manière décrite à la rubrique 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

L´emploi de ce médicament à des doses très supérieures aux doses recommandées (surdosage aigu) ne devrait induire aucun problème clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : GLUCOCORTICOIDE PAR VOIE INHALEE ANTI-ASTHMATIQUE, code ATC : R03BA02 (R : Système respiratoire)

Le budésonide, en inhalation, exerce une action anti-inflammatoire marquée sur la muqueuse bronchique.

Chez l´adulte, l´effet freinateur du budésonide sur l´axe hypophysosurrénalien ne se manifeste qu´à une posologie supérieure ou égale à 1600 µg/24 heures.

Sécurité clinique

Population pédiatrique

Des examens biomicroscopiques ont été réalisés chez 157 enfants (5-16 ans), traités avec une posologie quotidienne moyenne de 504 µg sur une période de 3 à 6 ans. Les résultats ont été comparés à ceux de 111 enfants asthmatiques du même âge. Le budésonide par voie inhalée n’a pas augmenté la survenue de cataractes sous-capsulaires postérieures.

Influence sur la concentration plasmatique du cortisol :

Des études menées chez des volontaires sains avec Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose ont montré des effets liés à la dose sur le cortisol plasmatique ou urinaire. Aux doses recommandées, Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose induit moins d’effets sur la fonction surrénalienne que 10 mg de prednisolone, comme l’ont montré des tests à l’ACTH.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après inhalation orale via Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose, les concentrations plasmatiques maximales de budésonide (4,0 nmol/l après une dose de 800 µg) apparaissent dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps augmentent de façon linéaire avec la dose mais sont légèrement (20-30%) plus élevées après l’administration de doses répétées (3 semaines de traitement) qu’après l’administration d’une dose unique. Le dépôt pulmonaire de budésonide chez les sujets sains était estimé à 34% ± 10% de la dose mesurée (moyenne arithmétique ± écart-type), alors que 22% était maintenue dans l’embout et le reste (approximativement 45% de la dose mesurée) était avalé.

Distribution

Le budésonide a un volume de distribution de 3 litres/kg. La fixation aux protéines plasmatiques est d´environ 85 à 90 %.

Biotransformation

Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (90 %) avec transformation en métabolites de très faible activité glucocorticoïde. L’activité glucocorticostéroïdique des principaux métabolites, le 6 β-hydroxybudésonide et le 16 α- hydroxyprednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide. La métabolisation de budésonide s’effectue principalement via le CYP 3A, fraction du système cytochrome P450.

Élimination

Les métabolites du budésonide sont excrétés tels quels ou sous forme de dérivés conjugués principalement au niveau des reins. Aucune fraction inchangée dans les urines n’a été décelée. Le budésonide a une clairance systémique élevée (1,2 l/min) chez les adultes sains, et la demi-vie terminale après injection intraveineuse est de 2-3 heures en moyenne.

Linéarité

Aux doses concernées, la cinétique de budésonide est proportionnelle à la dose.

Population pédiatrique :

Le budésonide a une clairance systémique d’environ 0,5 l/min chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans. Par kg de poids corporel, les enfants ont une clairance qui est approximativement 50 % supérieure à celle de l’adulte; la demi-vie terminale après inhalation est de 2,3 heures chez les enfants asthmatiques. Elle est pratiquement similaire chez l’adulte sain. Chez les enfants asthmatiques traités par Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose (800 µg, dose unique), la concentration plasmatique a atteint la Cmax (4,85 nmol/l) 13,8 minutes après inhalation, et ensuite a diminué rapidement. L’aire sous la courbe était équivalente à 10,3 nmol.h/l. La valeur de l’aire sous la courbe est généralement comparable à celle observée chez les adultes à la même dose. Cependant, la valeur de la Cmax tend à être plus élevée chez les enfants. Le dépôt pulmonaire chez les enfants (31% de la dose nominale) est similaire à celui mesuré chez les adultes sains (34% de la dose nominale).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l´animal, la toxicité du budésonide est liée à une exacerbation de l´effet pharmacologique glucocorticoïde.

Des malformations ont été observées au cours des études de reproduction menées chez l´animal avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide (fente palatine, malformations squelettiques). Toutefois, ces résultats expérimentaux observés chez l´animal ne sont pas extrapolables à l´homme aux doses recommandées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, chlorure de sodium, polysorbate 80, acide citrique, citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

La suspension contenue dans l’unidose étant stérile, toute suspension inutilisée restant dans l’unidose doit être jetée après utilisation.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

2 ml en récipient unidose (PEBD). Boîtes de 10, 20, 24, 50, 60, 90 ou 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 494 996-5 ou 34009 494 996 5 6 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 10.

· 494 997-1 ou 34009 494 997 1 7 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 20.

· 494 998-8 ou 34009 494 998 8 5 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 24.

· 494 999-4 ou 34009 494 999 4 6 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 50.

· 496 002-7 ou 34009 496 002 7 4 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 60.

· 496 003-3 ou 34009 496 003 3 5 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 90.

· 496 005-6 ou 34009 496 005 6 4 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUDESONIDE CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonide…………....................................................................................................................0,50 mg

Pour un récipient unidose de 2 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour inhalation par nébuliseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement continu anti-inflammatoire de l´asthme persistant sévère* de l´enfant.

* l´asthme persistant sévère se définit par l´existence de symptômes permanents, de crises fréquentes, de symptômes d´asthme nocturne fréquents, une activité physique limitée par les symptômes d´asthme, un DEP ou un VEMS inférieur à 60 % des valeurs prédites, une variabilité du DEP* supérieure à 30 %. La variabilité du DEP s´évalue sur la journée (DEP du soir - DEP du matin) / 1/2 (DEP du soir + DEP du matin) ou sur une semaine.

La variabilité du DEP s´évalue :

- sur la journée (DEP du soir - DEP du matin) / 1/2 (DEP du soir + DEP du matin) ;

- ou sur une semaine.

NB : l´administration de budésonide à l´aide d´un nébuliseur (appareil pour nébulisation) doit être réservé à l´enfant et en particulier au nourrisson en cas d´inaptitude à utiliser les autres modes d´administration tels que le Turbuhaler ou le flacon pressurisé avec chambre d´inhalation et masque adapté.

4.2. Posologie et mode d´administration

Posologie

La dose initiale sera déterminée selon la sévérité de la maladie avant traitement et sera ensuite ajustée en fonction des résultats individuels.

Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace.

Chez l´enfant, la posologie recommandée est de 0,5 mg à 2 mg par jour répartis en 2 séances d´aérosolthérapie par jour.

Après plusieurs jours (ou semaines) de ce traitement lorsque l´état clinique est amélioré, que les symptômes ont régressé et que l´asthme est contrôlé, la posologie minimale efficace devra être recherchée. Dans ce but, la dose quotidienne pourra être administrée en une séance d´aérosolthérapie par jour, si ce rythme d´administration favorise la compliance au traitement.

En cas de déstabilisation de l´asthme, la dose et le nombre de prises devront être réaugmentés.

La suspension contenue dans l´unidose étant stérile, toute suspension inutilisée restant dans l´unidose doit être jetée après utilisation.

Asthme

Une substitution ou une réduction de la dose des glucocorticoïdes oraux peut être envisagée avec Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose, tout en contrôlant l’asthme. Le patient doit être dans un état relativement stable avant le passage d’un traitement par corticoïdes oraux à un traitement par Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose. Une dose élevée de Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose est alors administrée en association avec les corticoïdes oraux, toujours à la même posologie pendant 10 jours environ. Ensuite, la posologie des corticoïdes oraux sera diminuée au fur et à mesure (par exemple, de 2,5 mg de prednisolone ou son équivalent chaque mois) pour atteindre la dose la plus faible possible. Dans de nombreux cas, il est possible de remplacer totalement les corticoïdes oraux par Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose. Pour des informations supplémentaires concernant l’arrêt d’un traitement oral par corticoïdes, voir rubrique 4.4.

Mode d’administration

Cette suspension de budésonide doit être administrée par voie inhalée à l´aide d´un appareil pour nébulisation (nébuliseur) à air comprimé (ou pneumatique). Les nébuliseurs ultrasoniques et à membrane vibrante (ou à tamis) ne doivent pas être utilisés car ils peuvent ne pas être adaptés pour une administration correcte de BUDESONIDE CRISTERS.

NE PAS INJECTER- NE PAS AVALER

La suspension de BUDESONIDE CRISTERS est prête à l´emploi.

Se conformer au mode d´emploi de l´appareil utilisé. Un volume de remplissage de 2 à 4 ml convient pour la plupart des nébuliseurs. Si nécessaire, compléter au volume recommandé avec du sérum physiologique stérile.

Le mélange obtenu est pulsé par un débit d´air ou d´oxygène (6 à 8 litres/minutes) pendant environ 10 à 15 minutes durant lesquelles le patient respire à son rythme habituel.

La technique d´utilisation par le patient doit être vérifiée régulièrement.

Après inhalation, la suspension inutilisée restant dans la cuve de l´appareil doit être jetée.

Se rincer la bouche après inhalation du produit afin de minimiser le risque de candidose oropharyngée, et se laver le visage avec de l’eau après l´utilisation d´un masque facial afin d’éviter une irritation de la peau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au budésonide ou à l´un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Prévenir le patient que ce médicament n´est pas destiné à juguler une crise d´asthme déclarée, mais est un traitement continu de fond de la maladie asthmatique devant être poursuivi régulièrement, quotidiennement et aux doses prescrites, et dont les effets sur les symptômes de l´asthme ne se feront sentir qu´au bout de quelques jours à quelques semaines.

Un risque d’altération de la fonction surrénalienne existe chez les patients nécessitant des doses élevées de corticoïdes en urgence ou un traitement à long terme par des corticoïdes inhalés à la dose recommandée maximale. Durant les phases de stress, ces patients peuvent développer les signes et symptômes d’une insuffisance surrénale. Ainsi une administration systémique additionnelle de corticoïdes doit être prise en considération lors de certaines opérations ou en situation de stress.

Influence sur la croissance

La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à long terme doit être surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé. Il conviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d´une corticothérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance. L´avis d´un spécialiste pneumopédiatre peut être requis.

Des effets systémiques peuvent apparaître lors de traitement au long cours avec des doses élevées de corticoïdes par voie inhalée. Le risque de retentissement systémique reste néanmoins moins important avec les corticoïdes inhalés qu’avec les corticoïdes oraux. Les effets systémiques possibles sont syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, insuffisance surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome et plus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l’enfant).

Il convient donc de toujours veiller à rechercher la posologie minimale efficace permettant de maintenir le contrôle de l’asthme.

L´administration conjointe de corticoïdes par voie inhalée chez les asthmatiques sous corticothérapie orale au long cours (patients corticodépendants) ne dispense pas des précautions nécessaires lors d´une réduction des doses de corticoïdes par voie orale. Celles-ci seront diminuées très progressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillance médicale attentive (à la recherche de l´apparition de signes d´insuffisance surrénale aiguë ou subaiguë) se prolongeant au-delà de l´arrêt de la corticothérapie par voie générale.

Une altération de la fonction hépatique affecte l’élimination des corticoïdes, amenant à un taux d’élimination plus faible et à une exposition systémique plus élevée. Il est important d’être informé des effets secondaires systémiques.

Une utilisation concomitante de kétoconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH, et d’autres inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée. Si cela n’est pas possible, la période entre ces traitements doit être aussi longue que possible (voir rubrique 4.5).

Une prudence particulière est de rigueur chez les patients souffrant de tuberculose pulmonaire latente ou active, d’infections mycosiques ou virales.

Une candidose orale peut survenir durant le traitement par des corticoïdes inhalés. Cette infection peut nécessiter un traitement antifongique approprié et chez certains patients, un arrêt du traitement peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.2).

Comme avec tout autre traitement par inhalation, il peut se produire un bronchospasme paradoxal caractérisé par un accroissement immédiat de la respiration sifflante après administration. Si cela arrive, le traitement avec budésonide doit être interrompu immédiatement, l’état du patient doit être évalué et un autre traitement doit être instauré.

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations à prendre en compte

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l´inhibiteur enzymatique, avec risque d´apparition d´un syndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.

Autres interactions :

+ Des concentrations plasmatiques élevées et une augmentation des effets des corticoïdes ont été observées chez les femmes recevant de façon concomitante des œstrogènes et des stéroïdes contraceptifs, mais aucun effet n´a été observé en cas de prise simultanée de budésonide avec des doses faibles de contraceptifs oraux combinés.

+ En raison d’une possible suppression de la fonction surrénale, un test de stimulation a l’ACTH en vue de diagnostiquer une insuffisance hypophysaire pourrait présenter des résultats faussés (valeurs faibles).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les résultats d’une vaste étude épidémiologique prospective ainsi que l’analyse des expériences post-marketing indiquent que l’administration de budésonide par voie inhalée durant la grossesse n’a aucun effet indésirable ni sur la santé du fœtus ni sur celle du nouveau-né.

Comme avec les autres médicaments, l’administration de budésonide pendant la grossesse nécessite une évaluation des bénéfices pour la mère et des risques pour le fœtus.

Allaitement

Les corticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques, aucun effet du budésonide n’est attendu chez l’enfant allaité. Budésonide peut être utilisé durant l’allaitement.

Un traitement d’entretien avec budésonide inhalé (200 ou 400 µg deux fois par jour) chez les femmes allaitantes asthmatiques a montré une exposition systémique négligeable au budésonide chez les nourrissons allaités.

Au cours d’une étude pharmacocinétique, la dose journalière quotidienne estimée chez le nourrisson représentait 0,3 % de la dose quotidienne maternelle dans les 2 groupes de traitement (200 ou 400 µg deux fois par jour). La concentration plasmatique moyenne chez les nourrissons était estimée à 1/600ème des concentrations plasmatiques observées chez la mère, supposant une biodisponibilité complète par voie orale chez le nourrisson. Les concentrations de budésonide mesurées dans les échantillons plasmatiques des nourrissons étaient toutes inférieures à la limite de quantification.

Sur la base des données relatives au budésonide inhalé et étant donné que le budésonide présente une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle des doses thérapeutiques après des administrations nasale, par inhalation, ou administration orale et rectale, il est attendu que l’exposition chez l’enfant allaité soit faible lors de l’utilisation de budésonide aux doses thérapeutiques.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Budésonide n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par système organe et par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) et très rares (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponible).

Infections et infestations

Fréquent : candidose oropharyngée.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d’hypersensibilité immédiates et retardées* incluant éruption cutanée, dermatite de contact, urticaire, œdème de Quincke et réaction anaphylactique.

Affections endocriniennes

Rare : signes et symptômes d’effets corticoïdes systémiques incluant une suppression surrénalienne et un retard de croissance**.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : cataracte, glaucome.

Affections psychiatriques

Rare : agitation, nervosité, dépression, modifications du comportement (principalement chez les enfants).

Fréquence indéterminée : hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, agressivité.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, irritation de la gorge.

Rare : bronchospasme, enrouement, dysphonie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : ecchymoses.

*voir « Description d’effets indésirables sélectionnés ; irritation de la peau du visage », ci-dessous.

**voir « Population pédiatrique », ci-dessous.

Description d’effets indésirables sélectionnés

En cas d´utilisation d’un nébuliseur avec masque facial, une réaction d’hypersensibilité se manifestant par une irritation de la peau du visage, est survenue dans certains cas. Pour prévenir toute irritation, laver la peau du visage à l’eau après l’utilisation du masque facial.

Il existe un risque accru de pneumonie chez les patients ayant une BPCO récemment diagnostiquée et débutant le traitement avec les corticoïdes inhalés. Néanmoins, une évaluation pondérée de 8 études cliniques groupées, incluant 4 643 patients atteints de BPCO traités par budésonide et 3 643 patients randomisés pour recevoir des traitements n’étant pas à base de CSI, n’a révélé aucun risque accru de pneumonie. De ces 8 études, les résultats issus des 7 premières études ont été publiés en tant que méta-analyse.

Population pédiatrique

En raison du risque de retard de croissance dans la population pédiatrique, surveiller la croissance de la manière décrite à la rubrique 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

L´emploi de ce médicament à des doses très supérieures aux doses recommandées (surdosage aigu) ne devrait induire aucun problème clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : GLUCOCORTICOIDE PAR VOIE INHALEE ANTI-ASTHMATIQUE, code ATC : R03BA02 (R : Système respiratoire)

Le budésonide, en inhalation, exerce une action anti-inflammatoire marquée sur la muqueuse bronchique.

Chez l´adulte, l´effet freinateur du budésonide sur l´axe hypophysosurrénalien ne se manifeste qu´à une posologie supérieure ou égale à 1600 µg/24 heures.

Sécurité clinique

Population pédiatrique

Des examens biomicroscopiques ont été réalisés chez 157 enfants (5-16 ans), traités avec une posologie quotidienne moyenne de 504 µg sur une période de 3 à 6 ans. Les résultats ont été comparés à ceux de 111 enfants asthmatiques du même âge. Le budésonide par voie inhalée n’a pas augmenté la survenue de cataractes sous-capsulaires postérieures.

Influence sur la concentration plasmatique du cortisol :

Des études menées chez des volontaires sains avec Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose ont montré des effets liés à la dose sur le cortisol plasmatique ou urinaire. Aux doses recommandées, Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose induit moins d’effets sur la fonction surrénalienne que 10 mg de prednisolone, comme l’ont montré des tests à l’ACTH.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après inhalation orale via Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose, les concentrations plasmatiques maximales de budésonide (4,0 nmol/l après une dose de 800 µg) apparaissent dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps augmentent de façon linéaire avec la dose mais sont légèrement (20-30%) plus élevées après l’administration de doses répétées (3 semaines de traitement) qu’après l’administration d’une dose unique. Le dépôt pulmonaire de budésonide chez les sujets sains était estimé à 34% ± 10% de la dose mesurée (moyenne arithmétique ± écart-type), alors que 22% était maintenue dans l’embout et le reste (approximativement 45% de la dose mesurée) était avalé.

Distribution

Le budésonide a un volume de distribution de 3 litres/kg. La fixation aux protéines plasmatiques est d´environ 85 à 90 %.

Biotransformation

Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (90 %) avec transformation en métabolites de très faible activité glucocorticoïde. L’activité glucocorticostéroïdique des principaux métabolites, le 6 β-hydroxybudésonide et le 16 α- hydroxyprednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide. La métabolisation de budésonide s’effectue principalement via le CYP 3A, fraction du système cytochrome P450.

Élimination

Les métabolites du budésonide sont excrétés tels quels ou sous forme de dérivés conjugués principalement au niveau des reins. Aucune fraction inchangée dans les urines n’a été décelée. Le budésonide a une clairance systémique élevée (1,2 l/min) chez les adultes sains, et la demi-vie terminale après injection intraveineuse est de 2-3 heures en moyenne.

Linéarité

Aux doses concernées, la cinétique de budésonide est proportionnelle à la dose.

Population pédiatrique :

Le budésonide a une clairance systémique d’environ 0,5 l/min chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans. Par kg de poids corporel, les enfants ont une clairance qui est approximativement 50 % supérieure à celle de l’adulte; la demi-vie terminale après inhalation est de 2,3 heures chez les enfants asthmatiques. Elle est pratiquement similaire chez l’adulte sain. Chez les enfants asthmatiques traités par Budésonide CRISTERS 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose (800 µg, dose unique), la concentration plasmatique a atteint la Cmax (4,85 nmol/l) 13,8 minutes après inhalation, et ensuite a diminué rapidement. L’aire sous la courbe était équivalente à 10,3 nmol.h/l. La valeur de l’aire sous la courbe est généralement comparable à celle observée chez les adultes à la même dose. Cependant, la valeur de la Cmax tend à être plus élevée chez les enfants. Le dépôt pulmonaire chez les enfants (31% de la dose nominale) est similaire à celui mesuré chez les adultes sains (34% de la dose nominale).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l´animal, la toxicité du budésonide est liée à une exacerbation de l´effet pharmacologique glucocorticoïde.

Des malformations ont été observées au cours des études de reproduction menées chez l´animal avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide (fente palatine, malformations squelettiques). Toutefois, ces résultats expérimentaux observés chez l´animal ne sont pas extrapolables à l´homme aux doses recommandées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, chlorure de sodium, polysorbate 80, acide citrique, citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

La suspension contenue dans l’unidose étant stérile, toute suspension inutilisée restant dans l’unidose doit être jetée après utilisation.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

2 ml en récipient unidose (PEBD). Boîtes de 10, 20, 24, 50, 60, 90 ou 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 494 996-5 ou 34009 494 996 5 6 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 10.

· 494 997-1 ou 34009 494 997 1 7 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 20.

· 494 998-8 ou 34009 494 998 8 5 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 24.

· 494 999-4 ou 34009 494 999 4 6 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 50.

· 496 002-7 ou 34009 496 002 7 4 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 60.

· 496 003-3 ou 34009 496 003 3 5 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 90.

· 496 005-6 ou 34009 496 005 6 4 : 2 ml en récipient unidose (PEBD), boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I